Большой опасности подвергся храм в самые первые дни Великой Отечественной войны, когда Минск бомбили немецкие самолеты. Особенно жестокой была бомбежка 24 июня 1941 г. Одна из бомб пробила своды, упала перед алтарем напротив иконы святителя Николая, но взрыва не произошло. В результате бомбардировки был поврежден главный купол, загорелась кровля, но вскоре пламя погасло само.
29 июня 1941 г. после занятия Минска немцами прихожане отворили двери храма и стали производить его уборку. Обнаружилось, что почти вся утварь и иконы сохранились, однако многие драгоценные предметы были похищены. Повторное его освящение состоялось 5 июля 1941 г. Ее настоятелем был определен протоиерей Иоанн Кушнер, однако в июле 1943 года он погиб, подорвавшись на мине, следуя на попутной машине из Минска в Раков. Могила его у стен правого придела храма сохранилась до наших дней.
В конце июня – начале июля 1944 г. храм предоставил убежище многим минчанам, которым угрожало перемещение в Германию вместе с отступающей немецкой армией. Церковные стены стали для них надежной защитой. В обширном подвале храма эти люди нашли свой приют. Все это время с ними находился и настоятель священник Николай Тисельский, который постоянно молился Божией Матери и просил Ее заступничества.
По освобождении Минска 3 июля 1944 г. спасенные люди со слезами покидали храм и восторженно приветствовали воинов-освободителей, прибывших на Военное кладбище для того, чтобы предать земле погибших в этот день боевых товарищей.
В знак благодарности Пресвятой Богородице отец Николай решил соорудить в правом приделе храма престол в честь Ее Покрова, где над алтарем еще со времени основания находился образ Покрова Пресвятой Богородицы, что и было сделано осенью 1944 г.